我院叶娜课题组在Journal of Medicinal Chemistry上发表新型eEF2K降解剂用于三阴性乳腺癌治疗的研究论文

三阴性乳腺癌症（TNBC）是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）表达的乳腺癌亚型，具有转移率高、临床预后差等特点。由于TNBC缺乏有效的靶向治疗，手术和化疗仍是主要的治疗方法。因此，分子靶点的鉴定和治疗药物的研发对TNBC治疗非常重要。真核细胞延长因子2激酶（eEF2K）是一种Ca²⁺/CaM依赖性的α激酶, 在蛋白质合成、细胞周期、自噬和凋亡中发挥关键作用。eEF2K在包括TNBC在内的多种癌症中异常高表达，在肿瘤发生和进展过程中起着关键调节，因此成为一个具有吸引力的肿瘤治疗靶点。

目前虽然已发现了少量的eEF2K抑制剂和PROTAC，但在多种癌细胞中其抗增殖活性有限。为解决这一难题，我院叶娜课题组通过与中南大学湘雅二医院程岩课题组合作，在前期发现的eEF2K降解剂C1（Advanced Science. 2024, 11, 2305035）的基础上，通过开展合理结构优化，设计合成了四个系列的化合物，最终得到抗肿瘤活性增强且稳定性提高的eEF2K降解剂36。目前这一研究成果以题为“Structure−Activity Relationship Studies of Substituted 2Phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)dione Analogues: Development of Potent eEF2K Degraders against Triple-Negative Breast Cancer”的研究性论文发表在药物化学top期刊Journal of Medicinal Chemistry上。

化合物36显著抑制TNBC细胞的增殖、迁移和凋亡。通过SPR结合实验，蛋白热稳定性实验以及氨基酸定点突变实验，证实了化合物36与eEF2K蛋白强结合。并且，机制研究发现化合物36诱导eEF2K蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解。在MDA-MB-231细胞异种移植瘤小鼠模型中，化合物36表现出了优于阳性对照紫杉醇的抗肿瘤活性，且未观察到明显的毒性。这一发现为开发eEF2K小分子降解剂作为抗TNBC肿瘤药物奠定了坚实的基础。

我院硕士研究生赵小宝和中南大学湘雅二医院硕士研究生钟常歆为该论文的共同第一作者，叶娜副教授和程岩教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金和江苏省高校自然科学基金等项目的资助。

论文信息：

Structure−Activity Relationship Studies of Substituted 2Phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)dione Analogues: Development of Potent

eEF2K Degraders against Triple-Negative Breast Cancer

Xiaobao Zhao,∇ Changxin Zhong,∇ Rongfeng Zhu, Rong Gong, Bingyan Liu, Linhao He, Sheng Tian, Jing Jin, Ting Jiang, Jing-Lei Chen, Xiaoya Wan, Wenjing Liu, Shilong Jiang, Pan Deng, Yan Cheng*, and Na Ye*

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01484